Perfil Bioquímico y Metabólico (Biotina (Vitamina B7/H))

1.1. Estructura Química y Propiedades

La biotina, también conocida como vitamina B7 o históricamente como vitamina H, es una vitamina hidrosoluble perteneciente al complejo B.¹ Su estructura química es heterocíclica, caracterizada por la fusión de un anillo ureido (imidazolinona) con un anillo tetrahidrotiofeno, al cual se une una cadena lateral de ácido valérico.¹ El anillo ureido, específicamente el grupo −N−CO−N−, es fundamental para su función biológica como transportador de dióxido de carbono activado en reacciones de carboxilación enzimática.¹

Desde el punto de vista fisicoquímico, la biotina es un compuesto cristalino, incoloro y soluble en agua.² Presenta una notable estabilidad en condiciones ácidas, pero es susceptible a la degradación por factores como la luz ultravioleta (UV), la radiación gamma, el calor extremo y el pH alcalino.⁵ La oxidación del átomo de azufre en el anillo tiofénico puede generar metabolitos como la biotina-d,l-sulfóxido y la biotina sulfona.¹ En formulaciones farmacéuticas, como cápsulas con excipientes adecuados, la biotina ha demostrado ser estable durante al menos un año si se almacena a 25°C y 60% de humedad relativa, protegida de la luz.⁶

1.2. Papel como Cofactor Enzimático: Las Carboxilasas Dependientes de Biotina

La función bioquímica primordial de la biotina es actuar como cofactor esencial, específicamente como grupo prostético unido covalentemente, para una clase de enzimas denominadas carboxilasas.¹ Este proceso de unión covalente, conocido como biotinilación, es catalizado por la enzima holocarboxilasa sintetasa (HCS).¹⁵ La HCS une la biotina al grupo ε-amino de un residuo específico de lisina en el sitio activo de la apocarboxilasa (la forma inactiva de la enzima sin biotina), convirtiéndola en una holocarboxilasa catalíticamente activa.¹⁵

En mamíferos, se conocen cinco carboxilasas dependientes de biotina, cada una catalizando pasos cruciales en vías metabólicas fundamentales:

1. Acetil-CoA Carboxilasa 1 (ACC1): Localizada en el citosol, ACC1 cataliza la carboxilación de acetil-CoA para formar malonil-CoA.¹ Esta reacción representa el paso limitante en la biosíntesis de novo de ácidos grasos. ACC1 es particularmente activa en tejidos lipogénicos como el hígado, el tejido adiposo blanco, la glándula mamaria en lactación, el corazón y los islotes pancreáticos.¹⁵
2. Acetil-CoA Carboxilasa 2 (ACC2): Se encuentra principalmente en la membrana mitocondrial externa.¹⁵ Al igual que ACC1, cataliza la formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA.¹ Sin embargo, el malonil-CoA generado por ACC2 actúa como un inhibidor alostérico de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), una enzima clave que regula la entrada de ácidos grasos de cadena larga a la matriz mitocondrial para su β-oxidación.¹⁵ ACC2 es especialmente abundante en tejidos con alta tasa de oxidación de ácidos grasos, como el músculo esquelético y el corazón.¹⁵
3. Piruvato Carboxilasa (PC): Enzima mitocondrial que cataliza la carboxilación dependiente de ATP del piruvato para formar oxalacetato.¹ El oxalacetato es un intermediario anaplerótico crucial del ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) y un precursor esencial para la gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de fuentes no carbohidratadas) en el hígado y el riñón.¹⁵ La deficiencia funcional de PC, como ocurre en la deficiencia de biotina, puede conducir a una acumulación de piruvato y su conversión a lactato, resultando en acidosis láctica.²⁵
4. Propionil-CoA Carboxilasa (PCC): Localizada en la mitocondria, PCC cataliza la carboxilación de propionil-CoA para formar D-metilmalonil-CoA.¹ Esta reacción es un paso esencial en la vía catabólica de varios compuestos, incluyendo los aminoácidos de cadena ramificada (AACR) isoleucina y valina, los aminoácidos metionina y treonina, los ácidos grasos de cadena impar y la cadena lateral del colesterol.¹⁵ La actividad de PCC en linfocitos se considera un indicador sensible del estado nutricional de biotina.²⁶
5. Metilcrotonil-CoA Carboxilasa (MCC): También localizada en la mitocondria, MCC cataliza la carboxilación de 3-metilcrotonil-CoA a 3-metilglutaconil-CoA, un paso indispensable en la vía catabólica del AACR leucina.¹ La actividad reducida de MCC debido a deficiencia de biotina conduce a la acumulación de 3-metilcrotonil-CoA, que es metabolizado por vías alternativas generando ácido 3-hidroxiisovalérico (3-HIA) y 3-hidroxiisovalerilcarnitina (3-HIC), biomarcadores urinarios clave de la deficiencia de biotina.¹⁰

La Tabla 1 resume las características clave de estas enzimas.

La interconexión funcional de estas cinco carboxilasas subraya el papel central de la biotina en la integración del metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos. Actúan en puntos nodales clave, como la entrada al ciclo de Krebs (PC), la síntesis y regulación de la oxidación de ácidos grasos (ACC1/2), y el catabolismo de aminoácidos esenciales (PCC, MCC). Por lo tanto, una deficiencia de biotina no afecta una única vía, sino que desencadena efectos en cascada a través de múltiples rutas metabólicas interconectadas. Esta perturbación metabólica generalizada explica la diversidad de manifestaciones clínicas observadas en la deficiencia de biotina, que incluyen síntomas neurológicos (debido a la alteración del metabolismo energético cerebral), dermatológicos (relacionados con el metabolismo lipídico alterado para la piel y el cabello) y acidosis metabólica (por acumulación de intermediarios como lactato y ácidos orgánicos).¹⁰

1.3. Regulación Génica y Señalización Celular

Más allá de su papel coenzimático bien establecido, la evidencia acumulada revela una dualidad funcional para la biotina, actuando también como un regulador clave de la expresión génica y la señalización celular.⁹ Esta capacidad regulatoria, sumada a su función metabólica directa, probablemente subyace a los efectos pleiotrópicos de la biotina observados en la proliferación celular, la función inmune y el desarrollo.⁹ La comprensión de esta doble función es fundamental, ya que podría explicar por qué dosis farmacológicas, que superan las necesidades coenzimáticas, pueden ejercer efectos terapéuticos o causar interferencias analíticas en ciertas condiciones clínicas.³³

Los mecanismos mediante los cuales la biotina ejerce estos efectos reguladores incluyen:

1. Biotinilación de Histonas: La biotina puede unirse covalentemente a residuos específicos de lisina en las proteínas histonas (H2A, H3, H4), que empaquetan el ADN en el núcleo.¹ Este proceso es catalizado tanto por HCS como por biotinidasa.¹¹ La biotinilación de histonas modifica la estructura de la cromatina, influyendo en la accesibilidad del ADN a la maquinaria transcripcional y, por tanto, regulando la expresión génica (activación o represión) y contribuyendo a la estabilidad del genoma.¹ Se ha observado que la biotinilación de H4K12 está enriquecida en regiones de heterocromatina y se asocia con la represión génica.¹⁵ Además, la biotinilación de histonas en el promotor del gen SLC5A6 (que codifica el transportador SMVT) regula la expresión del propio transportador de biotina en función de la disponibilidad de la vitamina.¹¹
2. Regulación de la Transcripción de Genes Específicos: Estudios de expresión génica, incluyendo microarrays, han identificado más de 2000 genes cuya transcripción es potencialmente afectada por el estado de biotina.⁹ Los genes regulados incluyen aquellos involucrados en:
   • Metabolismo de Glucosa: Glucokinasa (expresión aumentada por biotina) y Fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK) (expresión reprimida por biotina).⁹
   • Homeostasis de Biotina: Las propias carboxilasas dependientes de biotina (ACC, PCC), la holocarboxilasa sintetasa (HCS) y el transportador de biotina (SMVT).¹¹
   • Función Inmune: Citoquinas y sus receptores, como Interleucina-2 (IL-2), receptor γ de IL-2, IL-1β, Interferón-γ (IFN-γ) e IL-4.¹¹
   • Otros: Receptor de insulina, transportador de tiamina, ornitina transcarbamilasa, y ciertos oncogenes (N-myc, c-myb, N-ras, raf) en líneas celulares de cáncer.¹¹
3. Modulación de Vías de Señalización Celular:
   • Vía cGMP/PKG: Se postula que el biotinil-AMP, un intermediario en la síntesis de holocarboxilasas, activa la guanilato ciclasa soluble, llevando a un aumento de cGMP y la activación de la Proteína Kinasa G (PKG). PKG, a su vez, fosforilaría factores de transcripción que regulan genes como HCS, ACC1 y PCC.¹¹
   • Vía NF-κB: La deficiencia de biotina parece promover la translocación nuclear y la actividad transcripcional del factor NF-κB en ciertos tipos celulares.¹¹ Por el contrario, la suplementación con biotina ha demostrado inhibir la activación de NF-κB en modelos de inflamación intestinal.⁴²
   • Otras Vías: La deficiencia de biotina puede activar la vía de señalización mTOR en linfocitos T ⁴², mientras que la suplementación puede afectar la expresión de SERCA3, una bomba de calcio.⁴² También regula factores de transcripción clave en el metabolismo como Sp1/Sp3, Foxa2, PDX-1, Hnf4α, SREBP1c y posiblemente FOXO1.¹¹

1.4. Participación en Procesos Fisiológicos

Gracias a sus roles coenzimáticos y reguladores, la biotina es indispensable para una variedad de procesos fisiológicos esenciales:

• Metabolismo Energético: Fundamental para la utilización de carbohidratos (gluconeogénesis, ciclo de Krebs), lípidos (síntesis y oxidación de ácidos grasos) y aminoácidos (catabolismo de AACR).¹
• Proliferación Celular: La deficiencia de biotina disminuye las tasas de proliferación celular, posiblemente a través de sus efectos sobre el metabolismo y la expresión génica.⁹
• Función Inmune: La biotina modula la maduración, respuesta y función de diversas células inmunes, incluyendo linfocitos B, linfocitos T (Th1, Th17, Treg) y células Natural Killer (NK).¹¹ La deficiencia se asocia con inmunidad alterada y mayor susceptibilidad a infecciones.¹⁵
• Desarrollo Fetal: Estudios en animales demuestran que la suficiencia de biotina es crucial para el desarrollo fetal normal.¹⁰ La deficiencia materna puede ser teratogénica en animales.¹⁰ Aunque no confirmado en humanos, la prevalencia de deficiencia marginal en el embarazo plantea preocupaciones.¹⁷
• Espermatogénesis: Existe evidencia contradictoria. Algunos estudios in vitro sugieren que la biotina puede mejorar la motilidad y longevidad de los espermatozoides criopreservados.⁵⁶ Sin embargo, estudios en ratas jóvenes indican que dosis dietéticas muy altas de biotina pueden inhibir la espermatogénesis.⁵⁷ Se necesita más investigación para aclarar su papel en la fertilidad masculina.⁹

1.5. Alteraciones Bioquímicas en Deficiencia y Exceso

• Deficiencia: La falta de biotina conduce a una actividad reducida de las cinco carboxilasas dependientes de biotina.¹⁶ Esto resulta en la acumulación de sus sustratos (e.g., piruvato, propionil-CoA, 3-metilcrotonil-CoA) y la generación de metabolitos anormales a través de vías de derivación. Los marcadores bioquímicos clave incluyen niveles elevados de lactato (por alteración de PC), y ácidos orgánicos como 3-HIA, 3-HIC y metilcitrato en orina y/o sangre.¹⁰ También se observan alteraciones en la gluconeogénesis, la síntesis de ácidos grasos y el catabolismo de aminoácidos ⁹, así como cambios en la expresión génica y la función inmune.⁹
• Exceso (Dosis Farmacológicas): La principal alteración bioquímica clínicamente relevante del exceso de biotina no es una toxicidad fisiológica directa, sino la interferencia analítica con inmunoensayos de laboratorio que utilizan la tecnología de unión biotina-estreptavidina.³ Esto puede conducir a resultados falsamente elevados o disminuidos para una amplia gama de analitos (hormonas tiroideas, TSH, troponina, vitamina D, PTH, hormonas reproductivas, etc.), con riesgo de diagnóstico erróneo y manejo inadecuado del paciente.²³ A nivel molecular, dosis farmacológicas pueden influir en la expresión génica y el metabolismo de glucosa/lípidos.¹¹ En modelos animales, se han observado cambios morfológicos en hígado y páncreas sin signos claros de toxicidad.⁸¹ No se ha establecido un nivel de toxicidad fisiológica directa en humanos.¹⁵