Introducción (General) (Vitamina K (K1 y K2))

La vitamina K, identificada inicialmente en la década de 1930 por el bioquímico danés Henrik Dam, debe su nombre a la palabra danesa "Koagulationsvitamin" debido a su papel crucial en la coagulación sanguínea.[1] Sin embargo, la investigación posterior ha revelado que la vitamina K no es una única molécula, sino una familia de compuestos liposolubles esenciales con diversas funciones biológicas. Esta familia se divide principalmente en dos formas naturales: la filoquinona (vitamina K1) y las menaquinonas (vitamina K2).[1] La filoquinona es sintetizada por plantas y algas verdes, siendo la forma predominante en la dieta occidental.[1] Las menaquinonas, por otro lado, son un grupo de compuestos caracterizados por cadenas laterales de isoprenoides de longitud variable, designadas como MK-n, donde 'n' representa el número de unidades de isopreno.[3] Las menaquinonas más estudiadas y relevantes para la salud humana son la menaquinona-4 (MK-4) y la menaquinona-7 (MK-7).[6] La MK-4 se encuentra en algunos productos animales y también puede ser convertida a partir de la filoquinona en ciertos tejidos animales, mientras que la MK-7 y otras menaquinonas de cadena larga (como MK-8, MK-9) son principalmente de origen bacteriano, encontrándose en alimentos fermentados y siendo producidas por la microbiota intestinal.[3] Existe también una forma sintética, la menadiona (vitamina K3), que debido a su potencial toxicidad, ya no se recomienda para uso humano.[2] Esta distinción inicial entre K1 y las diversas formas de K2 es fundamental, ya que sus orígenes, biodisponibilidad, distribución tisular y, consecuentemente, sus funciones fisiológicas y aplicaciones clínicas pueden diferir significativamente.

1.2. Función Bioquímica Clave: La Carboxilación Gamma-Glutamil (γ-carboxilación)

La función bioquímica central de todas las formas de vitamina K es actuar como cofactor esencial para la enzima γ-glutamil carboxilasa (GGCX).[1] Esta enzima cataliza una modificación postraduccional crítica: la carboxilación de residuos específicos de ácido glutámico (Glu) en ciertas proteínas, convirtiéndolos en residuos de ácido γ-carboxiglutámico (Gla).[3] La presencia de estos residuos Gla es lo que confiere a estas proteínas, conocidas como Proteínas Dependientes de Vitamina K (VKDPs), la capacidad de unir iones de calcio (Ca2+).[8] Esta unión al calcio es fundamental para inducir cambios conformacionales en las VKDPs, permitiéndoles interactuar con otras proteínas, fosfolípidos de membranas celulares o la matriz de hidroxiapatita en el hueso, y así ejercer sus diversas funciones biológicas.[1]

Para cumplir esta función, la vitamina K participa en un proceso cíclico conocido como el ciclo de la vitamina K.[1] En este ciclo, la forma reducida de la vitamina K (hidroquinona) dona un hidrógeno para la reacción de carboxilación, oxidándose a vitamina K epóxido. Para ser reutilizada, la vitamina K epóxido debe ser reducida nuevamente a su forma activa por la enzima vitamina K epóxido reductasa (VKOR).[1] Este ciclo de oxidación-reducción permite que pequeñas cantidades de vitamina K sean reutilizadas múltiples veces, lo cual es crucial dada la limitada capacidad del cuerpo para almacenar esta vitamina.[1] La comprensión de este ciclo es vital no solo para apreciar la función de la vitamina K, sino también para entender el mecanismo de acción de fármacos antagonistas como la warfarina, que inhiben la VKOR, impidiendo la regeneración de la vitamina K activa y, por ende, la carboxilación de las VKDPs.[1]

1.3. Principales Proteínas Dependientes de Vitamina K (VKDPs) y sus Funciones

La carboxilación dependiente de vitamina K activa una serie de proteínas cruciales para diversos procesos fisiológicos. Hasta la fecha, se han identificado al menos 17 VKDPs en humanos.[10]

  • Factores de Coagulación Hepáticos: Las VKDPs más conocidas son los factores de coagulación sintetizados en el hígado: protrombina (Factor II), Factor VII, Factor IX y Factor X.[6] Su activación mediante γ-carboxilación es indispensable para la cascada de coagulación, un proceso secuencial que conduce a la formación de un coágulo de fibrina para detener el sangrado (hemostasia).[1] La deficiencia de vitamina K o la inhibición de su ciclo lleva a la producción de factores de coagulación subcarboxilados, que son inactivos y aumentan el riesgo de hemorragia.[11]
  • Osteocalcina (OC) o Proteína Gla Ósea (BGP): Es la proteína no colágena más abundante en el hueso, sintetizada por los osteoblastos.[13] La osteocalcina carboxilada (cOC) tiene una alta afinidad por el calcio y la hidroxiapatita, el principal componente mineral del hueso.[13] Se cree que juega un papel importante en la mineralización ósea, la organización de la matriz ósea, la maduración del cristal de hidroxiapatita y, por ende, en la calidad y resistencia del hueso.[3] Niveles elevados de osteocalcina subcarboxilada (ucOC) se asocian con una baja ingesta de vitamina K, menor densidad mineral ósea (DMO) y un mayor riesgo de fracturas.[13]
  • Proteína Gla de la Matriz (MGP): Sintetizada por células del músculo liso vascular, condrocitos y otras células, la MGP es un potente inhibidor de la calcificación de tejidos blandos.[16] Una vez carboxilada por la vitamina K, la MGP se une a los cristales de fosfato de calcio, impidiendo su crecimiento y depósito en las paredes arteriales, cartílagos y otros tejidos blandos.[3] La MGP subcarboxilada (ucMGP) es inactiva y se asocia con un aumento de la calcificación vascular, rigidez arterial y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.[16]
  • Otras VKDPs Relevantes:
    • Proteína S y Proteína C: Son anticoagulantes naturales que también requieren carboxilación para su actividad, contribuyendo a la regulación fina de la coagulación.[8] La Proteína S también se expresa en osteoblastos y tiene funciones en el hueso y el cerebro.[19]
    • Proteína Z: Otra proteína anticoagulante dependiente de vitamina K.[10]
    • Gas6 (Growth Arrest-Specific protein 6): Implicada en la regulación del crecimiento celular, supervivencia, migración, señalización, función cerebral y procesos inflamatorios.[10] Su activación depende de la vitamina K.
    • Periostina (Osteoblast-Specific Factor-2): Una proteína de la matriz extracelular implicada en la adhesión celular, desarrollo óseo, reparación de tejidos y remodelación cardíaca.[1]
    • Proteínas Gla Ricas en Prolina (PRGP1, PRGP2) y Proteínas Gla Transmembrana (TMG3, TMG4): Sus funciones exactas aún están bajo investigación, pero se cree que participan en la homeostasis del calcio y la señalización celular.[10]

La creciente lista de VKDPs y sus diversas funciones subraya que el impacto de la vitamina K se extiende mucho más allá de la simple coagulación sanguínea. Esta diversificación funcional, especialmente en tejidos extrahepáticos, es lo que impulsa la necesidad de una "suplementación inteligente" que considere estos roles ampliados.

1.4. Diferencias Fundamentales entre K1 y K2

Aunque todas las formas de vitamina K participan en la γ-carboxilación, existen diferencias significativas en su origen, biodisponibilidad, vida media y distribución tisular, lo que se traduce en acciones fisiológicas preferenciales.[5]

  • Vitamina K1 (Filoquinona):
    • Origen y Fuentes: Predominantemente de origen vegetal, se encuentra en altas concentraciones en verduras de hoja verde oscuro (espinacas, col rizada, brócoli) y en menores cantidades en algunos aceites vegetales (soja, canola).[1]
    • Acción Principal: Su acción se centra principalmente a nivel hepático, donde es eficientemente captada para la carboxilación de los factores de coagulación.[5]
    • Vida Media: Tiene una vida media relativamente corta en el torrente sanguíneo, de aproximadamente 1 a 1.5 horas.[5]
  • Vitamina K2 (Menaquinonas):
    • Menaquinona-4 (MK-4):
      • Origen y Fuentes: Se encuentra en productos de origen animal como mantequilla, yema de huevo y algunas carnes.[3] También puede ser sintetizada en varios tejidos animales (incluidos los humanos) a partir de la filoquinona (K1) o de la menadiona (K3, utilizada en piensos animales), a través de la enzima UBIAD1.[3]
      • Acción: Aunque tiene una vida media corta similar a la K1 (1-1.5 horas) [5], la MK-4 parece tener una acción extrahepática significativa, especialmente en el hueso (activación de osteocalcina), la pared vascular (activación de MGP) y el cerebro. También se ha implicado en la regulación de la expresión génica, actuando como ligando para el receptor nuclear SXR/PXR.[19]
    • Menaquinona-7 (MK-7):
      • Origen y Fuentes: Principalmente de origen bacteriano. Se encuentra en altas concentraciones en alimentos fermentados, siendo el natto (soja fermentada japonesa) la fuente más rica.[3] También se halla en ciertos quesos curados y es producida por la microbiota intestinal, aunque la magnitud de la absorción y contribución de esta última fuente al estado general de vitamina K es aún debatida.[29]
      • Acción: La MK-7 tiene una vida media mucho más larga en la circulación (varios días, típicamente 68-72 horas).[5] Esta propiedad farmacocinética superior permite que la MK-7 alcance niveles séricos más estables y tenga una mayor biodisponibilidad para los tejidos extrahepáticos, como el hueso y los vasos sanguíneos.[5] Existe una robusta evidencia que apoya su papel en la salud ósea y cardiovascular.[7]
    • Otras Menaquinonas de Cadena Larga (MK-8, MK-9, etc.): También son de origen bacteriano y se encuentran en alimentos fermentados.[5] Poseen cadenas laterales isoprenoides aún más largas y, consecuentemente, vidas medias prolongadas, similares o incluso superiores a la MK-7. Sin embargo, han sido menos investigadas en humanos en comparación con MK-4 y MK-7.[5]

La distinción entre K1 y K2, y dentro del grupo K2, las diferencias entre MK-4 y MK-7 (y otras menaquinonas de cadena más larga), es crucial. El transporte diferencial en lipoproteínas (K1 predominantemente en lipoproteínas ricas en triglicéridos, K2 de cadena larga más asociada a LDL y HDL), junto con las variaciones en la vida media, dicta sus tejidos diana preferenciales y, por lo tanto, su relevancia para diferentes objetivos de salud.[5]

1.5. Aplicaciones Clínicas y Fisiológicas Clave

Las funciones bioquímicas de la vitamina K se traducen en importantes aplicaciones clínicas y fisiológicas:

  • Prevención y Tratamiento de Sangrados: Es la aplicación más tradicional. La profilaxis con vitamina K1 inyectable en recién nacidos es una práctica estándar para prevenir la Enfermedad Hemorrágica del Recién Nacido (VKDB, por sus siglas en inglés).[11] También se utiliza para revertir el efecto de anticoagulantes cumarínicos en caso de sobredosis o necesidad de cirugía urgente, y para tratar sangrados en pacientes con deficiencia severa debido a malabsorción o enfermedad hepática.[32]
  • Soporte a la Salud Ósea: La vitamina K, especialmente la K2 (tanto MK-4 como MK-7), es fundamental para la salud ósea. Contribuye a la activación de la osteocalcina, promoviendo la correcta mineralización del hueso, mejorando la densidad mineral ósea (DMO) y la microarquitectura ósea, lo que puede traducirse en una reducción del riesgo de fracturas, particularmente en poblaciones de riesgo como mujeres posmenopáusicas.[3]
  • Prevención de la Calcificación Vascular y Salud Cardiovascular: La vitamina K2 juega un papel protector crucial en el sistema cardiovascular al activar la Proteína Gla de la Matriz (MGP), que inhibe la deposición de calcio en las paredes arteriales.[16] Esto ayuda a mantener la elasticidad de los vasos sanguíneos, reducir la rigidez arterial y, potencialmente, disminuir el riesgo de aterosclerosis, hipertensión y enfermedad coronaria.[7]
  • Regulación del Calcio y Sinergia con Vitamina D: Existe una interdependencia crítica entre la vitamina D y la vitamina K para la homeostasis del calcio. La vitamina D promueve la absorción de calcio y la síntesis de proteínas dependientes de vitamina K (como osteocalcina y MGP). La vitamina K, a su vez, es necesaria para carboxilar (activar) estas proteínas, asegurando que el calcio movilizado por la vitamina D se dirija preferentemente hacia el tejido óseo y no se deposite patológicamente en arterias u otros tejidos blandos.[1] Esta sinergia es fundamental para optimizar la salud ósea y prevenir la llamada "paradoja del calcio".
  • Otras Funciones Emergentes: La investigación continúa explorando otros roles de la vitamina K, especialmente K2:
    • Salud Cerebral: Las VKDPs como la Proteína S y Gas6 se expresan en el cerebro y están implicadas en la supervivencia neuronal, la mielinización y la cognición. La MK-4 es la forma predominante en el tejido cerebral.[19]
    • Sensibilidad a la Insulina y Metabolismo de la Glucosa: La osteocalcina, en su forma subcarboxilada, ha sido propuesta como una hormona que influye en la secreción de insulina y la sensibilidad a la misma. Algunos estudios sugieren que la vitamina K podría mejorar la sensibilidad a la insulina.[34]
    • Potencial Anticancerígeno: Algunas formas de vitamina K, especialmente K2, han mostrado efectos antiproliferativos e inductores de apoptosis en estudios in vitro y en modelos animales para ciertos tipos de cáncer.[6]
    • Salud Articular: La MGP también se expresa en el cartílago, sugiriendo un papel de la vitamina K en la prevención de la calcificación del cartílago y la osteoartritis.[6]
    • Función Mitocondrial y Expresión Génica: Se ha sugerido que la MK-4 actúa como un transportador de electrones en la mitocondria y como un ligando para receptores nucleares, influyendo en la expresión génica.[19]

La comprensión de la vitamina K ha transitado un largo camino desde su identificación como un simple factor de coagulación. Hoy se reconoce como un nutriente pleiotrópico con implicaciones sistémicas profundas, donde la vitamina K2 emerge con un perfil particularmente prometedor para la salud ósea y cardiovascular. Esta evolución en el conocimiento científico subraya que las estrategias de ingesta y suplementación deben ir más allá de la mera prevención de hemorragias, considerando estos roles extra-hepáticos para una salud óptima a largo plazo.

Además, la clara diferenciación funcional y farmacocinética entre K1, MK-4 y MK-7 implica que estas formas no son universalmente intercambiables para todos los objetivos terapéuticos. La elección de la forma de vitamina K debe ser una decisión informada y específica, alineada con el beneficio de salud que se busca. Esta especificidad es la piedra angular de una "suplementación inteligente", que reconoce que no todas las "vitaminas K" son iguales en su impacto fisiológico y clínico.